2012年6月27日晚上,三名航天員完成各項(xiàng)工作后，開始盡情享受太空失重樂趣。這也是進(jìn)駐天宮的10天后，三人難得的一段快樂時(shí)光，他們像孩子一樣盡情體驗(yàn)著失重的奇妙感覺。劉洋的太空筋斗也練得收放自如，十多天的太空生活，讓我們看到了中國(guó)首位女航天員不俗的表現(xiàn)。（CFP/圖）
許多證據(jù)表明，在太空生活一個(gè)月，航天員所損失的骨質(zhì)，相當(dāng)于患骨質(zhì)疏松的老年婦女在地面一年損失的骨質(zhì)。這種骨質(zhì)疏松一旦形成，即使回到地面的重力環(huán)境后也難以逆轉(zhuǎn)。最近中國(guó)科學(xué)家李英賢從微小RNA入手，揭開了“空間骨丟失”的成因。
2016年7月9日，天宮二號(hào)空間實(shí)驗(yàn)室安全運(yùn)抵酒泉衛(wèi)星發(fā)射中心載人航天發(fā)射場(chǎng)，開展發(fā)射場(chǎng)區(qū)總裝和測(cè)試工作，神舟十一號(hào)載人航天任務(wù)即將實(shí)施。
不久，神舟十一號(hào)飛船將搭載兩名男航天員在軌駐留30天。從航天醫(yī)學(xué)的角度來看，30天里，航天員面臨最大的敵人便是“空間骨丟失”，隨著身體中的骨質(zhì)大量脫鈣并經(jīng)腎臟排出體外，骨質(zhì)疏松發(fā)生了。
多年來，航天醫(yī)學(xué)專家一直在尋求“空間骨丟失”的形成機(jī)理，以及解決方案。最近，來自中國(guó)航天員中心航天醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的李英賢團(tuán)隊(duì)，以微小RNA為視角，找到了“空間骨丟失”的成因。實(shí)驗(yàn)表明，微重力環(huán)境對(duì)“成骨細(xì)胞”特定基因和蛋白表達(dá)有抑制作用，使“成骨細(xì)胞”的活性受到抑制，最終發(fā)展為空間骨丟失。
微重力下的問題
當(dāng)航天器在太空中飛行時(shí)，只受到地球、月球、行星、太陽(yáng)等天體的引力作用以及微小的空氣阻力作用，外力引起的加速度僅為地面上重力加速度的十萬分之一至萬分之一。因此，太空環(huán)境被稱為“微重力”。
“微重力”是一個(gè)讓科學(xué)家喜憂參半的環(huán)境。
許多在地面上因?yàn)橹亓Φ脑驘o法進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，微重力環(huán)境帶來了福音。2011年11月，中國(guó)“神舟八號(hào)”飛船攜帶了中德兩國(guó)合作的通用生物培養(yǎng)箱上天。中科院生物物理所研究員倉(cāng)懷興團(tuán)隊(duì)精心培養(yǎng)了14種大分子蛋白質(zhì)晶體。培養(yǎng)箱返回時(shí)，研究人員看到，經(jīng)過12天太空運(yùn)行，這些蛋白質(zhì)晶體生長(zhǎng)規(guī)整。倉(cāng)懷興則把令人滿意的實(shí)驗(yàn)結(jié)果歸結(jié)為微重力的貢獻(xiàn)。
物理學(xué)家也在尋求微重力。今年4月，中國(guó)微重力衛(wèi)星“實(shí)踐十號(hào)”成功升空，旨在利用太空中的微重力環(huán)境進(jìn)行科學(xué)實(shí)驗(yàn)。中科院物理所厚美瑛研究組則在這顆衛(wèi)星上開展了世界上首次在微重力環(huán)境下系統(tǒng)進(jìn)行的顆粒分倉(cāng)聚集實(shí)驗(yàn)。厚美瑛表示，4月6日至4月25日“實(shí)踐十號(hào)”在軌運(yùn)行期間，研究人員曾6次從科學(xué)衛(wèi)星上獲取科學(xué)數(shù)據(jù)。
對(duì)微重力環(huán)境感到擔(dān)憂的，恐怕只有航天醫(yī)學(xué)專家。
在人類有能力長(zhǎng)時(shí)間駐留太空之前，重力都被認(rèn)為是一種理所當(dāng)然的存在。1961年4月，前蘇聯(lián)宇航員尤里·加加林乘坐“東方號(hào)”飛船進(jìn)入了人造地球衛(wèi)星軌道，成為人類進(jìn)入太空第一人，標(biāo)志著人類宇航時(shí)代的開始。因?yàn)轱w行時(shí)間只有108分鐘，除了親身體驗(yàn)身體變輕、周圍物體都漂浮起來之外，加加林和當(dāng)時(shí)的航天醫(yī)學(xué)家并沒有特別明顯地察覺到微重力對(duì)健康的影響。
不久后發(fā)射的“東方號(hào)”2號(hào)、3號(hào)則有機(jī)會(huì)在太空飛行更長(zhǎng)的時(shí)間。季托夫、尼古拉耶夫分別在25個(gè)小時(shí)和94個(gè)小時(shí)的太空飛行中，幫助研究人員取得了一項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)。
“前蘇聯(lián)的科學(xué)家首次在他們身上，觀察到了尿液中的鈣的流失。”上世紀(jì)六十年代，美蘇兩國(guó)在航天領(lǐng)域進(jìn)行著不計(jì)成本的競(jìng)爭(zhēng)，直到差不多二十年后，前蘇聯(lián)科學(xué)家的記載才被NASA約翰遜太空中心醫(yī)學(xué)部的科學(xué)家蘭博（P. C. Rambaut）獲得，并寫進(jìn)綜述文章《太空中骨骼的變化》在《柳葉刀》（Lancet）雜志上刊發(fā)，從此引發(fā)了全球航天醫(yī)學(xué)研究者的注意。
蘭博于1985年發(fā)表的這篇綜述里，還記載了前蘇聯(lián)“宇宙號(hào)”系列衛(wèi)星搭載的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物骨骼的變化。例如，1966年，在專門以探索生物科學(xué)為目標(biāo)的“宇宙號(hào)110”上，兩只名為Veterok和Ugolyok太空犬在22天的太空飛行中，骨密度減少了10%，尿液和糞便排泄的鈣都翻了一倍。
蘭博同意前蘇聯(lián)科學(xué)家的觀點(diǎn)，從理論上來講，這些骨骼的變化理應(yīng)和微重力相關(guān)。毫無疑問，這就是“空間骨丟失”。
風(fēng)險(xiǎn)之首
事實(shí)上，早在1638年，伽利略就發(fā)現(xiàn)了負(fù)重與骨形態(tài)之間的關(guān)系。兩個(gè)世紀(jì)后，1892年，德國(guó)醫(yī)學(xué)博士沃爾夫（Wolff）提出了關(guān)于骨變化的定律。簡(jiǎn)單地說，沃爾夫定律的本質(zhì)就是，機(jī)械應(yīng)力能夠刺激骨形成，而廢用則可導(dǎo)致骨丟失。
美國(guó)在結(jié)束阿波羅計(jì)劃后，在上世紀(jì)七十年代推出了第一個(gè)環(huán)繞地球的試驗(yàn)性空間站——天空實(shí)驗(yàn)室（Skylab）。1973年5月到1974年2月，天空實(shí)驗(yàn)室2、3、4號(hào)先后搭載3批航天員、每批3人駐留太空28天、59天和84天。
因?yàn)樘振v留時(shí)間足夠長(zhǎng)，天空實(shí)驗(yàn)室比之前的“水星號(hào)”飛船和“雙子星”計(jì)劃有更好的條件獲得“微重力”如何影響健康的證據(jù)，因而成為航天醫(yī)學(xué)發(fā)展歷史上的里程碑。
以蘭博為代表的NASA航天醫(yī)學(xué)專家在天空實(shí)驗(yàn)室3號(hào)、飛行了59天的3名航天員身上，也發(fā)現(xiàn)了“骨丟失”的現(xiàn)象——他們腳跟處的骨骼中，骨密度分別減少了7.4%、4.5%、7.9%。同時(shí)，心理功能障礙、心血管疾病、太空運(yùn)動(dòng)病、肌肉萎縮等太空病也威脅著人在太空的健康安全。所以，人類要想在太空長(zhǎng)時(shí)間駐留、建立月球基地，甚至在火星上建設(shè)新家園，就必須要克服微重力帶來的健康挑戰(zhàn)。
中國(guó)航天員中心航天醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員李英賢告訴南方周末，骨骼特別是腿骨、脊椎骨等承重骨在微重力下不必再承擔(dān)人體的全部重量，而肌肉的運(yùn)動(dòng)減少也減輕了對(duì)骨骼的刺激，骨骼血液供應(yīng)也相應(yīng)減少，最后骨質(zhì)大量脫鈣并經(jīng)腎臟排出體外。
美國(guó)國(guó)家航空航天局曾應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理決策理論對(duì)長(zhǎng)期空間飛行中的風(fēng)險(xiǎn)大小進(jìn)行排序，其中空間骨丟失為所有風(fēng)險(xiǎn)因素之首。
1973年11月16日至1974年2月8日期間的84天里，卡爾（Gerald Carr）、吉布森（Edward Gibson）和玻格（William Pogue）三名航天員享受著在一棟造價(jià)接近3億美元的兩層樓空間里漂浮。當(dāng)時(shí)，一份基督教的雜志甚至用“天上的諾亞方舟”來形容。
一項(xiàng)重要的科學(xué)實(shí)驗(yàn)也如火如荼地展開。蘭博對(duì)航天員的代謝平衡進(jìn)行的系統(tǒng)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)入太空的前30天里，尿液中的鈣含量攀升到飛行前的兩倍，此后沒有繼續(xù)增加；而在整個(gè)太空飛行期間，航天員平均每天鈣流失達(dá)到200微克?！斑@證明空間骨丟失已經(jīng)發(fā)生?！?979年，蘭博在《宇航學(xué)報(bào)》（《Acta Astronautica》）上公布這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果時(shí)表示。
從天空實(shí)驗(yàn)室開始，美國(guó)科學(xué)家圍繞航天員的空間骨丟失搜集了大量數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)和前蘇聯(lián)“東方號(hào)”“宇宙號(hào)”及美國(guó)“阿波羅號(hào)”中的多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)合在一起，從統(tǒng)計(jì)學(xué)上驗(yàn)證了微重力與空間骨丟失的因果關(guān)系。
航天員在空間站上曾實(shí)驗(yàn)過多種對(duì)抗措施，包括服用維生素K 在內(nèi)的特殊藥物、每天兩小時(shí)跑步，但都沒有解決骨丟失的問題。（南方周末資料圖/圖）
生物學(xué)依據(jù)
許多證據(jù)還表明，在太空生活一個(gè)月航天員所損失的骨質(zhì)，相當(dāng)于患骨質(zhì)疏松的老年婦女在地面一年損失的骨質(zhì)。不僅如此，失重所導(dǎo)致的骨丟失將隨飛行時(shí)間的延長(zhǎng)而持續(xù)加重。這種骨質(zhì)疏松一旦形成，即使回到地面的重力環(huán)境后也難以逆轉(zhuǎn)。
不僅太空實(shí)驗(yàn)，在世界各國(guó)開展的各類模擬失重條件的頭低位臥床實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家也找到了類似的證據(jù)。例如，2011年，中國(guó)航天員訓(xùn)練中心與中科院心理所合作，招募了16名志愿者，開展了“45天-6度頭低位臥床實(shí)驗(yàn)?zāi)M失重試驗(yàn)”。實(shí)驗(yàn)期間，所有日常活動(dòng)都躺在床上進(jìn)行，研究人員主要觀察了模擬微重力條件對(duì)言語緊急狀況報(bào)告判斷和決策的影響。
參與此次實(shí)驗(yàn)的航天醫(yī)學(xué)專家告訴南方周末，此次實(shí)驗(yàn)中的生理參數(shù)也表明，志愿者的骨密度受到了模擬失重的影響。
除了驗(yàn)證之外，科學(xué)家也著手尋找空間骨丟失的生物學(xué)依據(jù)。在李英賢看來，只有找到空間骨丟失的確切機(jī)理，才能進(jìn)一步找到對(duì)付它的辦法。
荷蘭馬斯特里赫特大學(xué)（Maastricht University）教授弗美爾（Cees Vermeer）打了蛋白的主意，他計(jì)劃從骨質(zhì)疏松患者身上尋找與航天員的共同點(diǎn)?！八麄兌邥?huì)不會(huì)都因?yàn)槟撤N原因丟失了一些能夠與鈣結(jié)合的蛋白？”弗美爾表示。
弗美爾從瑞士蘇黎世大學(xué)的柯戈利（A. Cogoli）教授那里獲得了4名航天員的血液樣本。盡管他并沒有公開這4名航天員的名字，但弗美爾承認(rèn)，他們與“有限數(shù)量的骨質(zhì)疏松病人”一起，有望為解決空間骨丟失作出貢獻(xiàn)。
經(jīng)過實(shí)驗(yàn)，弗美爾的假設(shè)被證明是正確的——一種與鈣離子結(jié)合的“骨GLA蛋白”在二者的體循環(huán)中水平都較低。更重要的發(fā)現(xiàn)是，如果讓被試者每天口服1毫克的維生素K，這一蛋白的量便恢復(fù)正常。1986年，這項(xiàng)成果在《空間研究進(jìn)展與空間研究委員會(huì)官方雜志》上刊登。
同年，前蘇聯(lián)“和平號(hào)”空間站發(fā)射。航天員在和平號(hào)空間站上曾實(shí)驗(yàn)過多種對(duì)抗措施，包括服用維生素K在內(nèi)的特殊藥物、每天兩小時(shí)跑步以及穿上企鵝服予以人工加載，但都沒有解決骨丟失的問題。
上世紀(jì)九十年代，中國(guó)載人航天工程開始籌劃。并確定了“三步走”的發(fā)展戰(zhàn)略。目前，發(fā)射載人飛船、突破交會(huì)對(duì)接技術(shù)和發(fā)射空間實(shí)驗(yàn)室的前兩步已經(jīng)完成。
李英賢介紹，載人航天工程伊始，航天員在太空的健康問題就是中國(guó)航天醫(yī)學(xué)專家最為關(guān)注的問題。
今年45歲的李英賢本科時(shí)便打下了生物學(xué)的基礎(chǔ)，這使她能以生物發(fā)育調(diào)控過程中的力學(xué)響應(yīng)機(jī)制為理論依據(jù)研究空間骨丟失。1996年，李英賢從中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)畢業(yè)后，加入了中國(guó)航天員中心，后來考入軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院攻讀賀福初院士的博士生，研究方向正是航天醫(yī)學(xué)。
“當(dāng)時(shí)中國(guó)農(nóng)大和航天員科研訓(xùn)練中心只隔了一條馬路，很多動(dòng)物房就在農(nóng)大里面?！闭沁@樣一條“捷徑”決定了她的研方向。
微小RNA的作用
“人體的骨骼始終處于新陳代謝中，通過成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的相互作用，骨骼系統(tǒng)處于不斷‘破舊建新’的動(dòng)態(tài)平衡中?！崩钣①t解釋說。這兩種骨細(xì)胞的作用完全相反，其中成骨細(xì)胞負(fù)責(zé)骨基質(zhì)的合成和礦化，破骨細(xì)胞則負(fù)責(zé)分解無機(jī)質(zhì)，將鈣離子釋放進(jìn)血液里。
進(jìn)入失重環(huán)境后，人體骨骼這種適應(yīng)于地球重力環(huán)境的特有平衡被打破。
1999年，中國(guó)航天員中心相關(guān)課題組曾通過與歐空局合作，在Photon-12返回式衛(wèi)星上進(jìn)行了“成骨細(xì)胞”空間搭載飛行試驗(yàn)，深入研究空間飛行對(duì)人類成骨細(xì)胞的影響。
2008年前后，生物學(xué)研究開始在細(xì)胞、分子層面開展，微小RNA則成為生物學(xué)上研究的熱點(diǎn)。有生物學(xué)背景的李英賢也注意到了這一點(diǎn)。
“微小RNA因?yàn)椴粎⑴c編碼，有人說它是‘垃圾’RNA?！崩钣①t告訴南方周末，“后來科學(xué)家發(fā)現(xiàn)它參與很多重要的調(diào)控，才開始重視它，現(xiàn)在它被稱為生命科學(xué)的‘暗物質(zhì)’?！?/p>
與此同時(shí)，中國(guó)航天員翟志剛剛剛實(shí)現(xiàn)了太空行走，李英賢團(tuán)隊(duì)破解失重謎題的征程正式起步。她相信，骨組織里理應(yīng)也有微小RNA通過調(diào)控兩種細(xì)胞的活性，帶來宏觀上的骨組織變化。
2009年，李英賢團(tuán)隊(duì)首先從數(shù)據(jù)庫(kù)和文獻(xiàn)中篩選出成骨細(xì)胞中許多受重力影響的微小RNA。然后，研究人員在大量臨床骨質(zhì)疏松的樣本中，尋找這些微小RNA的規(guī)律。最終將目標(biāo)鎖定在一個(gè)與成骨細(xì)胞的功能負(fù)相關(guān)的微小RNA上，研究人員稱其為miR-214。
“數(shù)據(jù)表明，血清中miR-214數(shù)量越多，成骨細(xì)胞的活性越低，骨形成的能力就越差。”李英賢和同事們發(fā)現(xiàn)。
同時(shí)，他們?cè)谛∈髤⑴c的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，miR-214的特異抑制劑AMO則能有效地提升骨密度。首先，他們使用航天醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)特有的裝置，模擬了失重生物學(xué)效應(yīng)，使小鼠患上“空間骨丟失”。同時(shí)，再將自主合成的AMO注射進(jìn)小鼠體內(nèi)，最后得到了令人興奮的結(jié)果。這一成果于2013年在《自然-醫(yī)學(xué)》發(fā)表。
因?yàn)楹凸琴|(zhì)疏松所表現(xiàn)出來的癥狀類似，空間骨丟失又被歸為“廢用性骨質(zhì)疏松”的一種，即由于運(yùn)動(dòng)能力受限或功能障礙而引起骨礦含量減少所致的骨質(zhì)疏松癥，在地面上也有可能發(fā)生。
李英賢很高興地看到，這項(xiàng)研究成果不但受到了航天醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可，還受到了骨質(zhì)疏松研究者的青睞。當(dāng)年舉辦的美國(guó)骨科年會(huì)及國(guó)際骨質(zhì)疏松大會(huì)，都邀請(qǐng)他們前去作專題報(bào)告。
對(duì)空間骨丟失的生物學(xué)機(jī)制研究并沒有因?yàn)閙iR-214的發(fā)現(xiàn)而停止，李英賢注意到另一個(gè)重要的問題?！拔⑿NA是由DNA轉(zhuǎn)錄而來，如果它變多了，轉(zhuǎn)錄它的RNA應(yīng)該變多?！崩钣①t想，“但是，并沒有?！?/p>
那么，血清中增加的miR-214從何而來？
進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)緊鑼密鼓地展開。2013年開始，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，破骨細(xì)胞會(huì)分泌富含微小RNA的“外泌體”（exosome），其中miR-214將轉(zhuǎn)移至成骨細(xì)胞，抑制成骨細(xì)胞功能。
不僅如此，李英賢團(tuán)隊(duì)還刻畫了這種外泌體轉(zhuǎn)移miR-214的全過程：外泌體從破骨細(xì)胞中分泌出后，通過兩種表面蛋白的相互作用，特異性地識(shí)別成骨細(xì)胞，從而抑制成骨細(xì)胞活性。該研究于2016年5月31日在《自然》子刊《細(xì)胞探索》（Cell Discovery）中刊發(fā)。
相關(guān)研究人員表示，該研究中，外泌體中的miR-214不僅可以作為骨質(zhì)流失的生物標(biāo)志物，也可以選擇性地調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的功能，這是國(guó)際上首次從細(xì)胞層面找到空間骨丟失的確切機(jī)理。
李英賢期待，這項(xiàng)研究成果也能對(duì)骨質(zhì)疏松的佚名
